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Predisposição hereditária ao câncer de mama

O câncer de mama é uma doença multifatorial e os riscos envolvem fatores internos, como a predisposi��o heredit�ria ou dependente da constitui��o hormonal, e externos, tais como ambientais, agentes qu�micos, f�sicos e biol�gicos. Outros fatores est�o ligados ao estilo de vida, como consumo de �lcool, excesso de peso, sedentarismo e exposi��o � radia��o ionizante, que podem acarretar em danos ao genoma e favorecer o desenvolvimento do carcinoma.

Enquanto a grande maioria dos casos de c�ncer de mama � espor�dico (isto �, surgem em indiv�duos sem hist�ria familiar pr�via positiva para esta neoplasia), uma fra��o corresponde a formas heredit�rias, causados predominantemente por uma altera��o gen�tica herdada. Cerca de 5% a 10% de odos os casos s�o relacionados � heran�a de muta��es gen�ticas. A hist�ria familiar de c�ncer de mama � um fator de risco para o surgimento da doen�a, onde altera��es em genes, como os da fam�lia BRCA, aumentam o risco.

O gene BRCA1 codifica uma prote�na nuclear que participa da regula��o do ciclo celular das c�lulas epiteliais da gl�ndula mam�ria. Este gene tem papel na regula��o da express�o g�nica, interagindo com outros genes, atuando como supressor tumoral importante na transcri��o do DNA, estando, portanto, envolvido na manuten��o da integridade dos genes. O gene BRCA2, assim como o BRCA1 apresenta papel na regula��o da transcri��o. As c�lulas com BRCA1 e BRCA2 funcionantes entram em apoptose ap�s os pontos de checagem (checkpoints), mas c�lulas com BRCA1 e 2 defeituosas n�o interrompem o ciclo celular, n�o estimulam o ciclo de reparo e apoptose, determinando instabilidade gen�mica e favorecendo a tumorig�nese.

C�ncer de mama heredit�rio e Rastreamento de fam�lia de alto risco

Muta��es nos genes BRCA1/2 agrupam-se nas fam�lias, mostrando um padr�o de heran�a autoss�mico dominante. Ao coletar informa��es de hist�rico m�dico e familiar dos pacientes, m�dicos da aten��o prim�ria devem perguntar sobre tipos de c�ncer, locais de c�ncer prim�rio, membros da fam�lia afetados, idade ao diagn�stico, idade no momento do �bito, sexo dos afetados e grau de parentesco (parentes imediatos como pais e irm�os), ou mais distantes (tias, tios, av�s, primos), para encaminhamento para o aconselhamento e avalia��o gen�tica.

O c�ncer de mama est� relacionado a agrupamento familiar de s�ndromes espec�ficas, onde conferem um risco elevado de c�ncer comparado ao restante da popula��o. Estudos realizados na d�cada de 90 revelaram que muta��es em genes supressores de tumor, como BRCA1 e BRAC2, contribuem para um elevado risco de c�ncer da mama e ov�rio.

� importante a identifica��o dos casos heredit�rios de c�ncer de mama, pois, indiv�duos afetados conferem um risco cumulativo vital superior ao da popula��o geral para o desenvolvimento de outros tipos de c�ncer e familiares de um indiv�duo afetado podem estar em risco para o c�ncer heredit�rio. Esta identifica��o permite um plano que possa acompanhar portadores da muta��o, seguido de interposi��es que objetivem minimizar o progresso do c�ncer. Por sua vez, a detec��o de indiv�duos n�o portadores de modifica��es gen�ticas, em um grupo de risco, evita despesas com tratamentos desnecess�rios.

Quando comparados a outros tipos de c�ncer, na popula��o masculina, o c�ncer de mama equivale a menos de 1%. Estudos afirmam que pessoas do sexo masculino portadoras de uma altera��o gen�tica nos genes BRCA1 e BRCA2 t�m uma maior probabilidade de desencadear a doen�a em rela��o � popula��o em geral.

As bases fundamentais para o diagn�stico cl�nico de c�ncer de mama heredit�rio s�o definidas por entidades como NCCN (National Comprehensive Cancer Network) e pela ASCO (American Society of Clinical Oncology).

Gen�tica do c�ncer de mama

O processo de transforma��o neopl�sica � iniciado quando muta��es alteram a grade da matriz, ou seja, quando h� uma desregula��o da fun��o de genes que agem indireta ou diretamente na prolifera��o ou na sobrevida das c�lulas, como os genes supressores de tumor ou proto-oncogentes. Os oncogenes mais comuns s�o alelos mutantes de uma classe de genes celulares normais. S�o conhecidos como proto-oncogenes e seu funcionamento ou express�o, quando alterados, resultam em estimula��o anormal da divis�o celular e prolifera��o. A presen�a de apenas um alelo mutante pode modificar o fen�tipo de uma c�lula normal para maligno. Ao contr�rio, os genes supressores tumorais, como os genes BRCA1 e BRCA2, quando mutados, ocorre um mecanismo de perda de fun��o de ambos os alelos, ou seja, um alelo mutante � herdado e o segundo alelo � inativado por um evento som�tico. Al�m disso, genes supressores tumorais mutados suprimem os chamados genes protetores (gatekeepers) que regulam diretamente o crescimento celular, ou na inibi��o, e os genes de manuten��o (caretakers), que est�o envolvidos na repara��o de danos do DNA e de manuten��o da integridade gen�mica.

A predisposi��o gen�tica a tumores � mediada pela heran�a da inativa��o de genes supressores de tumores, particularmente em fam�lias de alto risco. Os mais importantes genes supressores de tumor associados com o c�ncer de mama s�o os citados, genes BRCA1 e BRCA2.

Dados moleculares dos genes BRCA1 e BRCA2

Os genes BRCA1 e BRCA2 possuem estruturas que s�o complexas com aproximadamente 100Kb. O gene BRCA1 se encontra no bra�o longo do cromossomo 17, composto de 22 �xons codificantes, e codifica para uma prote�na de 1.863 amino�cidos. J� o gene BRCA2 se encontra no bra�o longo do cromossomo 13, composto de 27 �xons codificantes, dos quais 26 codificam uma prote�na com 3.418 amino�cidos.

Os genes BRCA1 e BRCA2 codificam prote�nas nucleares expressas que s�o conservadas com integridade gen�mica por regular o reparo de DNA. A fun��o desses genes � impedir a forma��o de tumores por meio do reparo de DNA que est� alterado. Assim, as prote�nas que s�o codificadas pelos genes interagem com outras prote�nas para reparar as quebras de DNA, mas, se n�o h� intera��o, induzem a apoptose celular.

As prote�nas BRCA1 e BRCA2 s�o respons�veis tamb�m pela regulariza��o da atividade de outros genes e exercem um papel importante para o desenvolvimento embrion�rio. Quando os genes BRCAs t�m um polimorfismo, perdem sua capacidade de impedir o aparecimento de neoplasias de ov�rio e mama, e, possivelmente, a perda da fun��o de BRCA1 e BRCA2 permite outras muta��es que s�o respons�veis pela neoplasia. Essa suposi��o � compat�vel com carcinomas de mama e ov�rio de pacientes com muta��es desses genes e que t�m instabilidade cromoss�mica e frequentes muta��es em outros genes supressores tumorais. Outro aspecto importante � que esses genes mutantes podem ser transmitidos de gera��o a gera��o e com isso pode-se explicar a exist�ncia de hist�rico familiar para essa muta��o.

A preval�ncia populacional de muta��es germinativas desses genes � vari�vel e sugere um efeito fundador. Por exemplo, entre judeus Ashkenazi as muta��es patog�nicas mais frequentes s�o do tipo INDEL. No gene BRCA1 aparecem na regi�o do �xon: -185delAG (efeito dominante, com dele��o dos nucleot�deos AG) e 5382inC (muta��o de efeito dominante, com inser��o do nucleot�deo C. No gene BRCA2, a muta��o -6174delT (efeito dominante com dele��o do nucleot�deo T), que est� presente em pelo menos um quarto das mulheres com c�ncer de mama e principalmente em idade jovem.

Diagn�stico molecular c�ncer de mama

Com o aux�lio de testes por biologia molecular, a identifica��o de altera��es nos genes proporciona informar o risco verdadeiro para o desenvolvimento do c�ncer. O guideline Avalia��o gen�tica/familiar de alto risco: mama, ov�rio e p�ncreas do NCCN considera que a decis�o de oferecer testes gen�ticos envolve tr�s est�gios: 1) aconselhamento pr�teste feito antes da solicita��o; 2) considera��o dos testes mais apropriados; 3) aconselhamento p�s-teste feito quando os resultados s�o divulgados. Recomenda-se o envolvimento de um profissional de sa�de com expertise em gen�tica do c�ncer em cada etapa. O teste deve ser considerado em indiv�duos de alto risco, para o qual � prov�vel que afete o gerenciamento cl�nico e/ou seus familiares em risco. A partir de crit�rios definidos com base na hist�ria cl�nica pessoal e familiar de c�ncer de mama, teste para genes de alta suscetibilidade de c�ncer de mama de alta penetr�ncia, envolve BRCA1 e BRCA2, com risco absoluto >60% para ambos, e outros genes, CDH1, PALB2, PTEN (S�ndrome de Cowden) e TP53 (S�ndrome de Li Fraumeni). Muta��es em outros genes tamb�m foram encontradas no c�ncer de mama. Al�m disso, o exame anatomopatol�gico realizado pelo patologista ao microsc�pio utiliza marcadores gen�ticos complementares para definir quais s�o os subtipos tumorais existentes.

A imuno-histoqu�mica dos tumores da mama, atrav�s de receptores celulares hormonais de progesterona (RP) e estr�geno (ER), que s�o prote�nas nucleares que se ligam aos horm�nios circulantes, HER2 (receptor do fator de crescimento epid�rmico humano 2) e Ki-67 - uma prote�na nuclear que est� ausente quando a c�lula est� em repouso (G0), permite a classifica��o do c�ncer de mama nos subtipos usados no progn�stico e no tratamento complementar � cirurgia. Em indiv�duos portadores de muta��es germinativas no gene BRCA1 h� predisposi��o para doen�a "triplonegativo", ou seja, defici�ncia nos tr�s receptores celulares: HER2-, PR-, e ER-; e no BRCA2, ER+.

As informa��es obtidas em testes moleculares somadas ao hist�rico familiar e predisposi��o gen�tica revelam o risco para o desenvolvimento do c�ncer de mama e servem para o direcionamento da conduta a ser realizada visando diminuir seu risco.

Refer�ncias:

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